胃癌是源自胃黏膜上皮的恶性肿瘤，占沿途恶性肿瘤的第3位，占消化说念恶性肿瘤的首位。胃癌亦然我国常见的恶性肿瘤之一，我国胃癌的发病和逝世占全寰宇的42.6%和 45.0%。

清华大学蓝勋团队与中国医学科学院北京协和医学院肿瘤病院胰胃外科田艳涛团队配合，于客岁8月在《Nature Communications》上发表的题为“scRNA-seq of gastric tumor shows complex intercellular interaction with an alternative T cell exhaustion trajectory”的究诘效果，通过应用单细胞转录组测序（sc-RNASeq）勾通PhenoImager多重荧光免疫组化技巧（mIHC），绘画了胃癌患者肿瘤组织、癌旁平时组织和匹配的外周血中免疫细胞、基质细胞和上皮细胞的抒发图谱，并勾通T细胞受体（TCR/BCR）进行全谱分析。该究诘发现了胃癌肿瘤微环境中新的T细胞耗竭旅途，并筹备其当作胃癌靶向挽救靶点的可能。

关系究诘仍是阐述，胃癌的免疫微环境仍是被阐述对肿瘤的限制阐扬着紧要作用，但胃癌肿瘤微环境的特征仍莫得被详备的描写。该项究诘通过分析对10名胃癌患者的166,533个肿瘤、癌旁和血液细胞单细胞转录组测序完结，发现了肿瘤关系基质细胞(TASCs)通过上调wnt通路和血管生成，对患者生活期变成了不良影响。肿瘤关系巨噬细胞和LAMP3+ DC细胞参与协调T细胞活性，并与TASCs形成互动集群。由组织残留牵记T细胞发祥的Tc17细胞大约随后分化成耗竭型T细胞，示意一种新的耗竭型T细胞生成轨迹，并对以上完结通过PhenoImager多重荧光免疫组化技巧进行了考据。

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1. scRNA-Seq展现胃癌的肿瘤微环境图谱

究诘率先诓骗scRNA-seq究诘胃癌肿瘤微环境，从10名具有匹配的癌组织和癌旁平时组织及血液的胃癌患者中生成了166533个细胞图谱。scRNA-seq图谱被分为12个凡俗的免疫细胞、基质细胞和上皮细胞。勾通scRNA-seq分析，最毕生成了配对的TCR和BCR (T/B细胞受体)测序数据，以究诘不同T/B细胞亚型内的气象逶迤。

2. 胃癌中的恶性细胞展现出凡俗异质性

对细胞中的上皮细胞进行了抽取和重聚类，通过肿瘤分数计较，CNV以及对比WES数据中的肿瘤特征性基因对肿瘤细胞和平时细胞进行了分裂。将上皮细胞分为平时细胞簇，肿瘤细胞簇，肠化生细胞簇和不细目细胞簇。通过对肿瘤细胞簇进行分析发现，不同的肿瘤细胞簇可能示意着肿瘤的不同发展阶段。

3. 胃癌中的基质组分履历了要紧重构

究诘发现肿瘤组织中的基质细胞发生了权贵的转动。胃中的内皮细胞抒发MHC II型基因如HLA-DRA和HLR-DRB5，多重荧光免疫组化现实一样阐述了这一气象。

究诘还潜入，成纤维细胞和内皮细胞均抒发FAP，一种肿瘤关系成纤维细胞记号（CAF），并抒发其他CAF和炎症关系成纤维细胞记号。肿瘤关系基质细胞(TASCs)发扬出Wnt信号和血管生成活性上调，并与生活率呈负关系，潜入凡俗的促肿瘤特征。

4. 脂质关系巨噬细胞在肿瘤中富集

究诘东说念主员将单细胞测序完结中的髓系细胞聚类成8个亚型，其中Mφ_APOE细胞簇主要散布在肿瘤组织中，多重荧光免疫组化现实一样阐述了这一气象。脂质关系基因(APOE, TREM2)和溶酶体关系基因(GRN, CD63, LAMP1)均再Mφ_APOE细胞簇中抒发上调，在肿瘤中抒发量更高。脂质和溶酶体关系功能退换格外是胃癌中的肿瘤关系巨噬细胞的典型特征。

此外，究诘东说念主员还发现了除了3个常见的DC细胞亚型，还发现了一种定名为DC_LAMP3不常见的DC细胞亚型，这种亚型的DC细胞大约促进肿瘤细胞向淋攀附挪动。肿瘤关系的巨噬细胞和LAMP3 + DCs参与介导T细胞活性，并与TASCs形成细胞间相互作用要害。细胞间通讯分析标明，TASCs、TAMs和LAMP3+DCs是TME中复杂细胞相互作用的要害介质。

5. Tc17和 Th17细胞通过IL17/22/26信号通路促进肿瘤孕育，驻留型CD8+ T通过Tc17细胞作用成为耗竭型

通过对单细胞测序完结中的T细胞进行索乞降重聚类，发现CD8_C8_IL17A细胞型在胃癌肿瘤免疫微环境中与Th17（IL-17+ CD4+T）细胞可能在功能上有重迭，被定名为Tc17(IL-17+ CD8+ T)细胞。

Tc17细胞凡俗存在于胃癌组织中，究诘东说念主员对其进行克隆型与轨迹分析，发现Tc17细胞发祥于组织驻留牵记T细胞，CD8_C8 (Tc17)和CD8_C3 (细胞毒性T细胞)一样可能是潜在的耗竭型CD8+T细胞的开头，这可能是一种新的T细胞耗竭路线。随后究诘还发现，IL17 +细胞可能通过IL17、IL22和IL26信号通路来促进肿瘤进展。通过对比细胞毒性T细胞与Tc17细胞，发现两者的调控样式和耗竭轨迹澈底不同。对单细胞测序完结中的T细胞进行索乞降重聚类，发现CD8_C8_IL17A细胞型在胃癌肿瘤免疫微环境中与Th17（IL-17+ CD4+T）细胞可能在功能上有重迭，被定名为Tc17(IL-17+ CD8+ T)细胞。

6. 肿瘤关系基质细胞和髓系细胞是胃癌TME中细胞相互作用复合物的要害退换身分

通过单细胞测序完结臆度肿瘤组织与平时组织中的细胞与细胞间相互作用，包含肿瘤关系基质细胞（TASC）和巨噬细胞的细胞间相互作用在胃癌组织中占主导地位。究诘标明，髓系细胞群大约通过复合L-R相互作用退换淋巴细胞，基质细胞也不错通过战争-寂寞机制扼制淋巴细胞活性。

该究诘通过PhenoImager多重荧光免疫组化技巧屡次考据了单细胞测序中的紧要发现，并通过多重荧光免疫组化完结中的空间位置信息，为暖和的细胞类型之间的相互作用提供了有劲把柄。本文构建了一个强劲且复杂的胃癌细胞图谱，并通过生物信息的措施臆度了不同细胞之间的相互作用与关系性，发现了IL17+ T或它前肿瘤信号(IL17/22/26)可当作IL17+胃癌的潜在挽救靶标。单细胞测序勾通多重荧光免疫组化技巧聚拢呈现的究诘完结，为肿瘤免疫微环境究诘提供了多组学多角度的完结呈现。

多重荧光免疫组化技巧提供了单细胞测序完结中所枯竭的空间原位信息。这种联用被好多究诘所接受，徐徐成为一种多组学究诘的常用决策。

参考文件

1.scRNA-seq of gastric tumor shows complex intercellular interaction with an alternative T cell exhaustion trajectory. Nat Commun. volume 13 (2022)

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